肿瘤目前依然是威胁人类生命健康的主要疾病之一，肿瘤的发生机制以及治疗手段一直是科研工作者重点关注的领域。尽管肿瘤的治疗方法已经相对多样化，化疗依旧是临床上十分常用的治疗手段。然而化疗的耐药问题极大地限制了化疗药物对肿瘤细胞的杀伤效果。化疗药物耐药的发生与肿瘤微环境之间的联系鲜有报道。肿瘤细胞自身能否通过影响肿瘤微环境，进而影响化疗药物的疗效也尚不明确。环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶（cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase，cGAS）是近些年被鉴定出的双链DNA识别蛋白，不仅在天然免疫反应中扮演着非常重要的角色，同时也在肿瘤免疫相应中发挥着重要功能。然而在癌症化疗过程中，cGAS参与肿瘤免疫的调控还不够明确，化疗药物如何调控cGAS的活性和功能也鲜有报道。
2024年10月3日，北大医学泰州创新中心平台首席科学家、北京大学基础医学院罗建沅教授，创新中心高级研究员别俊涛联合北京大学人民医院申占龙教授和丽水市中心医院纪建松教授课题组联合在PNAS杂志（《美国国家科学院院刊》，IF=9.58）上发表了题为“LAMTOR1 ablation impedes cGAS degradation caused by chemotherapy and promotes antitumor immunity”的最新研究成果。此研究发现化疗药物诱导的双链DNA片段会促进LAMTOR1-cGAS-p62复合物的形成，促进cGAS的溶酶体途径降解，从而抑制cGAS信号通路的激活以及IFN-β的产生，进而削弱化疗药物诱导的抗肿瘤免疫。而LAMTOR1的缺失能增强肿瘤微环境中抗肿瘤T淋巴细胞的浸润，进而抑制肿瘤生长并延长荷瘤小鼠的生存期。并且，研究人员发现LAMTOR1的缺失能与免疫治疗或化疗产生显著的协同作用，最大程度地抑制肿瘤的生长。 本研究首次发现LAMTOR1是cGAS的结合蛋白，LAMTOR1通过下调cGAS的蛋白水平来抑制抗肿瘤免疫。LAMTOR1的缺失能通过增强cGAS介导的抗肿瘤免疫抑制小鼠肿瘤的生长并延长荷瘤小鼠的生存期。本研究为通过靶向LAMTOR1设计新型的抗肿瘤药物提供了理论依据。 北大医学部（泰州）医药健康产业创新中心高级研究员别俊涛博士和北京大学基础医学院已毕业博士生李雨桐博士为该论文的共同第一作者。北大医学泰州创新中心平台首席科学家、北京大学基础医学院罗建沅教授，北京大学人民医院申占龙教授，丽水市中心医院纪建松教授为共同通讯作者。 本课题受到国家自然科学基金面上项目和浙江省自然科学基金项目的资助与支持，并受到北京大学医药卫生分析中心的苏黎老师和娄雅欣老师的帮助。 文章链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2320591121