1940年9月的一天，48岁的牛津警察局长，阿尔伯特·亚历山大（Albert Alexander），像往常一样在自己的花园里修剪玫瑰花，结果一不小心被玫瑰花刺刺伤了自己的脸。没想到这看似不起眼的伤口，却很快在亚历山大的脸上肿了起来，随之蔓延到了眼睛和头部。
 

        之后，亚历山大被紧急送往医院。在注射了大量的磺胺类药物后，亚历山大的病情并没有控制下来而是继续恶化，并最终导致了肺部和肩部的脓肿。

       幸运的是，几天后，这一消息传到了正在进行青霉素试验的霍华德·弗洛里（ Howard Florey）的耳朵里。在了解了具体情况后，弗洛里便跑去亚历山大所在的拉德克利医院，问那里的医生，是否可以试试他最新提取出来的青霉素。当时，他的青霉素已经在老鼠身上进行了试验并取得了成功。

       不知道是抱着病急乱投医的态度，还是死马当活马医的决心，亚历山大的家人当即就同意了。接下来，医生们开始了青霉素的试探性治疗。
       在接连注射了几天的青霉素后，亚历山大的病情开始逐渐好转。但遗憾的是，这一现象只持续了5天的时间。5天后因为青霉素的耗尽，亚历山大的病情又很快复发，几周之后，便离开了人世。

        就这样，看似幸运又不幸运的亚历山大，成为了青霉素临床试验的第一人。（说来也甚是有趣，发现青霉素的也叫亚历山大，不过他姓弗莱明……）

        但其实历史上关于青霉素的使用，可以说在很早以前就有了。两千多年前，聪明的古埃及人用发霉的食物或土壤来治疗伤口；在唐朝，长安城的裁缝会把长有绿毛的糨糊，涂在被剪刀划破的手指上来帮助伤口愈合[2]······

        现在再次提起青霉素，多少觉得有点亲切感，不是因为用的太多而是听的太多，名字虽然并不陌生但故事却鲜为人知。青霉素的出现，可以说开创了用抗生素治疗疾病的新纪元！这种在战争中诞生的 “救命药”，能称得上二战时期最伟大的发明。

意外的发现

        1914年，第一次世界大战爆发，战争的残酷带走了许多年轻士兵的生命。当时，身为陆军医疗队长的苏格兰微生物学家，亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming），在救援期间发现，士兵的死亡并非完全因为战伤，有些是因为无法控制的伤口感染。

        尽管，当时有普遍用于防治伤口感染的核黄素，但其效果往往都不尽人意。一般情况下核黄素只对表面细菌感染有效，而对伤口内部感染无效。在目睹了太多伤员因为细菌感染，最终死于败血症后，弗莱明暗下决心：一定要找到一种新药来消灭这些细菌！

        于是，战争结束后，弗莱明回到了圣玛丽医院细菌实验室工作。1928年，弗莱明便开始了对葡萄球菌的研究，这是一种存在广泛且危害极其严重的细菌，大多情况下的伤口感染化脓，都是因为它在作怪。

        为了对付这个“小妖精”，弗莱明几乎尝试了各种药物，但结果都大失所望。几经挫败后的弗莱明决定先陪家人出去度个假，顺便也让自己换个心情。

        一个月后，弗莱明像往常一样，回到了那凌乱不堪的实验室。或许他怎么也没有想到，从迈进实验室的那一刻开始，他将会成为一个诺奖得主！

        当弗莱明踱到窗台附近时，窗台上的一个培养皿立即引起了他的注意：那个原本贴着葡萄球菌标签的培养皿里，竟然长出了一团青色的霉菌！

        仔细观察后，弗莱明发现了一个更加有趣的现象：在青色霉菌的周围，有一圈空白的区域，原来生长在那里的葡萄球菌莫名地消失了。

        与弗莱明一起回到实验室的一个助理，对这种现象却不以为意：顶多就是葡萄球菌被污染了而已，扔掉就是了，何必大惊小怪呢？

        但一个能得诺贝尔奖的人，势必会跟普通人不一样，敏锐的弗莱明立即意识到这也许就是葡萄球菌的克星！

        激动的弗莱明立即把这个培养皿放在显微镜下，开始了近距离的观察。果不其然，青色霉菌的周围，确实没有了葡萄球菌的身影！

        这一发现更加坚定了弗莱明的想法，既然青色霉菌是葡萄球菌的克星，那会不会也能杀死其他细菌呢？

       于是，弗莱明开始了他的实验。首先，他把青色霉菌转移到另一个培养皿上，对其进行培养。随后，弗莱明将不同的细菌，放到长有青色霉菌的培养皿中进行观察。

       实验结果有点出人意料，这些青霉菌确实对某些特定的细菌，比如肺炎球菌、白喉杆菌等有作用。

       这些实验结果，进一步增加了弗莱明对这种霉菌的研究兴趣。在之后的研究中，弗莱明发现产生抗菌作用的并不是霉菌本身，而是霉菌分泌的一种物质，弗莱明将它命名为青霉素（penicillin）。

牛津团队的助力

        尽管弗莱明之后曾试图分离纯化青霉素，但都没有成功。这也许跟他的身份多少有点关系，毕竟弗莱明只是一位微生物学家，而不是化学家。显然，他并不擅长这种提纯工作。尽管如此，他仍然保留了对青霉菌菌株的培养。

        1929年，弗莱明在《不列颠实验病理学杂志》上发表了《关于霉菌培养的杀菌作用》的研究论文[4]，遗憾的是当时并没有引起人们的注意[5]。

        不过，这并没有妨碍弗莱明成为一名“预言家”。他曾在论文里指出，青霉素将来一定会“大展宏图”，尽管预言被证实稍微来的晚了些。

       10年后，分离青霉素的工作，被牛津团队的霍华德·弗洛里（ Howard Florey）和恩斯特·柴恩（Ernst Chain）重新拾起。

         这项具有里程碑意义的工作，正式开始于1939 年。当时，弗洛里已经对细菌和霉菌之间的互相杀伤方式，产生了浓厚的兴趣。在查阅了弗莱明青霉素的文章后，弗洛里和他的同事雄心勃勃，决定揭开青霉素抗菌作用背后的奥秘。 

        然而，经过数月的紧张实验，弗洛里和他的同事，也只是提取了少量的粗制青霉素而已。

        为了尽快使青霉素走向临床，他们决定先在8只感染了链球菌的小鼠身上进行测试。实验过程非常简单，一半小鼠注射了青霉素，另一半小鼠没有注射青霉素。实验结果不负众望，注射了青霉素的小鼠，都成功的活了下来[6]。

        在接下来的几个月里，他们重复并扩展了试验，取得了满意的结果。1940年，弗洛里和柴恩在《柳叶刀》上发表了文章，展示了青霉素的生产和纯化，以及青霉素的动物试验结果[7]。

转战美国研发

        试验的成功使弗洛里意识到青霉素的潜在医学价值，但问题来了：青霉素的生产量不足！尽管增加了霉菌培养物的产量，但不得不说，这样的过程太过缓慢。

        落后的技术加之因战争而每况愈下的英国经济，致使本土的制药企业，根本没有能力将青霉素投入批量生产。

        好在弗洛里凭借自己的三寸不烂之舌，获得了洛克菲勒基金会的赞助。不过，当时基金会有一个附加条件，就是去美国研究[6]。

        很快，弗洛里不顾柴恩的反对去到了美国。在美国农业部首席霉菌学家，罗伯特·托姆（Robert Thom）的推荐下，弗洛里来到了农业部北部地区研究实验室（NRRL），那里有着成熟的发酵部门。

        NRRL的研究人员，安德鲁·梅奥（Andrewp Moyer）很快就发现，通过向发酵培养基中添加玉米浆可以大大增加青霉素的产量。

        1941年珍珠港事件后，美国参战，战争的到来更是加快了青霉素的研究。

        1943年，NRRL的技术员，玛丽·亨特（Mary Hunt ），在农贸市场寻找发霉的水果时，发现了一种在美国甜瓜上生长的青霉菌。

        这个不经意的发现，直接让青霉素的生产发生了天翻地覆的变化。研究人员发现，如果将这种霉菌暴露在X射线下，将会产生一种突变的青霉菌株，而这可以使青霉素的含量增加1000倍！

        于是，利用这种突变的青霉菌菌株，再加上科学家们新发明的巨大发酵罐，美国制药企业开始了青霉素的大批量生产。

        青霉素的横空出世迅速扭转了盟军的战局。战后，青霉素更是得到了广泛的应用。1945年，弗莱明、弗洛里和柴恩因为“发现青霉素及其对各种传染病的疗效”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。

抗菌和耐药机制

        青霉素作为一种β-内酰胺类抗生素药物（其他的比如头孢菌素类抗生素以及阿莫西林、氨苄西林等各种叫西林的药物），其抗菌机制主要是破坏细菌的细胞壁，导致细菌渗透压改变，最终因为环境中的水分过多渗入到细菌细胞中，细胞破裂而死（简单理解就是被迫喝水太多撑死了吧）。

        细菌的结构跟我们人类的细胞不同，它们在细胞膜之外还有像铠甲一样的细胞壁。细菌细胞壁的主要成分叫做肽聚糖，肽聚糖的骨架由N-乙酰葡糖胺（NAG）和N-乙酰胞壁酸（NAM）交替连接成多糖链；这些多糖链再经由每个NAM引出来的寡肽（几个氨基酸）与相邻多糖链上的NAM相连，构成网状结构，而这就形成了细菌的细胞壁。在这个过程中，寡肽的连接需要一种叫做DD-转肽酶（又叫青霉素结合蛋白PBP）的蛋白[8]。

        而青霉素就是通过自己的β-内酰胺环与PBP结合，这样一来，PBP就不能再与寡肽结合，所以肽聚糖链也就不能形成网状结构，细菌的细胞壁就遭到破坏，细胞失去了保护屏障，外界水分进入细胞内部过多，最终胀裂而亡[8]！

        在这里需要多说几句的是，不同的细菌细胞壁肽聚糖的含量会有所不同，对青霉素的敏感程度也就不同。这也就是为什么青霉素只对某些细菌引起的感染更为有效，比如肺炎链球菌、溶血性链球菌等。

         所以，当你因为细菌感染而生病时，不要随便乱用青霉素等β-内酰胺类抗生素。一是它可能根本不管用，二是这还会加剧细菌的耐药性。

        那么，细菌青霉素耐药的机制又有哪些呢？主要有两种方式，一种是通过改变PBP的结构，让青霉素不能与PBP结合；另一种是产生β-内酰胺酶，在青霉素还没有跟PBP结合之前，就把它降解掉[9]。