2023年7月28日是第13个“世界肝炎日”，今年我国的宣传主题是“坚持早预防，加强检测发现，规范抗病毒治疗”。

 

肝炎根据病因可分为病毒性肝炎和非病毒性肝炎，病毒性肝炎顾名思义即由多种病毒引起的；非病毒性肝炎则是由物理化学因素引起的，常与生活饮食习惯、自身免疫性疾病、酒精、药物和脂肪等因素有关。非病毒性肝炎常见的类型有酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝炎、药物性肝炎和自身免疫性肝炎等。随着公共卫生条件的改善，疫苗的推广及抗病毒药物的普及，病毒性肝病的发病率呈下降趋势，而非病毒性肝病却呈上升趋势。非病毒性肝病的防治变得越来越重要。

 

 

1999-2019年我国慢性肝病流行变迁。[1]

 

借助合适的动物模型构建肝病实验动物模型对于研究阐明各种肝病的发病机制、寻找潜在治疗靶点以及开发新型的治疗方法提供了极大的帮助。尽管大动物模型(兔、狗、费人灵长类等)也会被应用，但啮齿类动物(尤其是小鼠和大鼠)在实验当中使用更为频繁。由于目前使用的动物模型只能部分反映人类疾病的特征，因此选择适合研究目的的动物模型非常重要。

 

BioMice百奥动物利用不同的诱导方法分别构建了非酒精脂肪肝病小鼠模型（NAFLD/NASH）、肝纤维化小鼠模型及急性肝损伤小鼠模型，同时也自主开发了肝脏疾病相关的靶点人源化小鼠，助力相关药物临床前研究。

 

不同方法诱导的肝脏疾病动物模型

 

 

肝脏疾病相关靶点人源化小鼠

 

 

 

一、非酒精性脂肪肝病模型

 

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是脂肪在肝脏中过度累积的疾病。非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis, NASH)是NAFLD的一种，除肝脏脂肪堆积外，还有肝炎、肝细胞损伤、纤维化及肝脏瘢痕形成的病理变化，进而可能导致肝硬化或肝癌。NASH进展的机制仍不清楚，目前还缺乏有效的治疗方法。

 

模型示例

Gubra-Amylin（GAN）饮食诱导的B-ob/ob小鼠NASH模型

 

模型构建

 

 

模型验证

 

 

GAN饮食诱导的B-ob/ob小鼠NASH模型。(A)治疗下的体重变化。(B)治疗后的葡萄糖耐受能力。(C)B图曲线下的面积。数据以平均值±SEM表示。N=9 mice per group。*p<0.05, **p<0.01,***p<0.001。

 

 

GAN饮食诱导B-ob/ob小鼠的NASH及纤维化。(A)诱导16周后H&E染色。(B)由外部病理专家评估NAFLD活动评分(NAS)。(C)诱导16周后天狼星红染色。(D)天狼星红染色的纤维化评分。数据以平均值±SEM表示。N=9只/组。

 

二、肝纤维化模型

 

肝纤维化是由多种致病因素引起的肝脏结缔组织异常增殖的病理生理过程。肝损伤的修复和愈合过程可能伴随着肝纤维化的发生，如果这些损伤的基础因素未得到解决，纤维化过程将继续，最终导致肝硬化。病毒、毒素、药物、酒精、遗传因素、代谢、胆汁淤积和寄生虫等因素均可损伤肝细胞，破坏胶原纤维合成、沉积、降解和吸收之间的动态平衡，从而导致肝纤维化的发生。

模型示例

 

胆管结扎（Bile duct ligation）诱导的肝纤维化小鼠模型

 

模型构建

 

胆管结扎诱导的肝纤维化模型。(A)血清中ALT、AST、ALP、GGT和TBIL水平。(B)胆管结扎后4周肝脏的代表性外观。值表示为平均值±SEM。*p<0.05, **p<0.001,***p<0.0001。

 

 

胆管结扎诱导的肝纤维化模型的组织学评估

 

 

胆管结扎4周后H&E和天狼星红染色。(A) H&E染色代表性图片。(B)天狼星红染色显示肝纤维化增加的代表性图片。(C)胶原纤维阳性信号区。值表示为平均值±SEM。*p<0.05。

 

三、急性肝损伤模型

 

急性肝损伤(ALI)以肝细胞功能的快速丧失和异常为特征。由于各种因素引起的ALI可严重威胁人身体健康，因此受到越来越多的关注。而且长期肝损伤可导致慢性肝脏炎症和纤维化，因此预防急性和/或慢性肝损伤疾病并尽快相关治疗药物的研发对人类健康很有帮助。急性肝损伤的病理改变包括肝细胞气球样变、嗜酸改变、胆汁淤积、肝实质细胞坏死或塌陷、胆管增生等。

 

图片

模型示例

 

乙酰氨基酚（APAP）诱导的B-hIL11RA小鼠肝损伤模型

 

模型构建及验证

 

 

抗人IL11RA减轻APAP诱导的雄性B-hIL11RA小鼠肝损伤。(A)APAP诱导的B-hIL11RA小鼠(雄性，8周龄，n=5) 肝损伤的治疗剂量。用PBS/anti-hIL11RA (内部合成, 15 mg/kg)禁食过夜，并用APAP（400mg/kg）诱导24小时。收集血液和肝组织用于分析。（B）与对照组相比，抗hIL11RA抗体处理的雄性小鼠血清中ALT和AST水平降低。数值用平均值±标准差表示。*P＜0.05。

 

 

(A) H&E染色肝脏图像(每组n = 5)。(B) 坏死面积的统计分析(占总面积的%)。数值用平均值±标准差表示。*P＜0.05。

 

 

(A) TUNEL染色肝脏图像(每组n = 5)。(B) TUNEL阳性细胞的统计分析(占总细胞的%)。数值用平均值±标准差表示。*P＜0.05。

 

 

 

来源：百奥动物